Rođen je u Milanu Juna 26, 1947. Castelli je započeo svoju strip karijeru u ranoj dobi, stvaranjem stripa Scheletrino, humorističnu seriju za talijanski strip Diabolik, kada je imao samo 16 godina.
1967. Castelli je počeo pisati scenarije za nekoliko talijanskih stripova, uključujući Pedrito el Drito i Piccola Eva koje je objavio Universo, Cucciolo i Tiramolla za Edizioni Alpe i Topolino za Mondadori.
Castelli se zatim proširiva na televiziju, pišući nekoliko reklama, kao i niz Cappuccetto zanimljivih mjesta sa Mariom Peregom i scenarij za film Il tunel sotto il Mondo. Godine 1969. ostvario je humoristični scenarij za magazin Tilt. Godinu dana kasnije, zajedno s Pier Carpiom, Castelli je stvorio Horror magazin, u kojem je objavio svoj strip Zio Boris. Potom je postao u Il Corriere dei ragazzi urednik / umjetnik / pisac.
Godine 1978. Castelli je napisao za časopis Supergulp avanture Allana Quatermaina, istraživača specijaliziranog za arheološke tajne s čim je nagovijestio najpoznatije ostvaranje, Marty Mysteriju.
U istoj godini Castelli je započeo svoju suradnju s izdavačem Sergio Bonelliem, pisanjem scenarija za Zagora i Mister No-a. Dvije godine kasnije, on je prikazao ideju za novu seriju u Bonelli timu koja se je rađala još od 1978. o New Yorškom istraživaču koji je istraživao znanstvene tajne: nakon dvije godine rada na tome, 1982. je svijetlo dana ugledao Martin Mystère. Ova serija je označila je prekretnicu u talijanskoj povijesti stripa, uvođenjem modernih i sofisticiranih tema na tržištu kojim dominiraju tradicionalne avanture namijenjeni mlađoj publici. Martin Mystèrija je otvorio vrata za mnoge druge nove likovi, kod Bonellije i kod drugih izdavača.
Godine 1983. Castelli i Guido "Silver" Silvestri prave časopis Eureku.
Godine 1992. Castelli pokreće novu seriju Zone X, spin-off od Martin Mystèrije, koji je vodio do 1999. godine.
Castelli je također napisao knjigu o prvih 25 godina američkih novinskih stripova (1895-1919), pod nazivom Eccoci Ancora Qui.